2017年 POST-ASCO GI会议上,美国NCCN结直肠癌指南专家组主席Al.B.Benson教授就2017年美国国立综合癌症网络(NCCN)结肠癌指南及第8版美国癌症联合委员会(AJCC)的更新进行了解读。以下是Benson教授的报告内容,现整理如下,以后同行学习参考。2017 NCCN指南更新结直肠癌在近20年来生存预后非常大的变化,从90年代的仅有单药化疗,中位生存仅1年左右,到最新的CALGB 80405研究,多药的联合治疗,生存预后已显著提高。其中最主要的原因是越来越多的药物的出现,包括化疗药物,靶向药物,以及免疫治疗。然而,对于转移性结直肠癌,仍面对许多挑战和问题。随着治疗有效率的提高和生存的延长,部分患者生存能达36个月,这大大改变了结直肠癌治疗的全景。但仍需要考虑的问题包括:治疗的顺序,不同治疗方案的组合优化,如何选择合适的患者接受手术切除,如何选择以肝脏介入治疗为导向的患者,以及分子分型对治疗的影响,免疫治疗与现有治疗方式的组合等。1. 临床分期为T4b的结肠癌在指南的内容更新上,首先,对于临床分期为T4b的结肠癌,同样推荐可考虑先行FOLFOX方案或XELOX方案的新辅助治疗后再手术;而对于局部不可切除或者其他原因不宜手术的结肠癌,建议5-氟尿嘧啶(Fu)或卡培他滨联合放化,或者静注5-Fu联合放疗。其次,正电子发射体层摄影(PET)-CT检查不作为常规应用,若患者不能耐受CT造影剂,可考虑PET-CT检查。另外,对于转移性不可切除的结肠癌,若出现梗阻、出血或者穿孔等明显的肿瘤相关症状,可考虑手术切除原发灶。2. 转移灶处理而对于可切除的同时性单纯肝或肺转移,术前新辅助治疗首先推荐FOLFOX或XELOX方案,但不推荐使用靶向药物。术后辅助化疗,目前有证据的仍然是FOLFOX方案或XELOX方案。对于同时性的腹膜转移,可考虑行细胞减灭术和腹腔热灌注化疗,但推荐在有经验的中心进行,而且是选择转移相对较局限,有机会可能达到R0切除的患者。对于可切除的异时性转移,新辅助治疗仍推荐FOLFOX或CAPEOX,但对于术后的辅助化疗,靶向药物的应用仍存在争议,证据等级级别为2B类,这方面的数据仍有限。另外,术后进行辅助化疗前,指南建议先进行复查,评估新辅助治疗或手术的疗效,以防术后出现其他病灶。肝转移是最常见的转移部位,也是导致死亡的最主要原因。数十年来,对于肝脏为导向的介入治疗方式越来越多,包括TACE,DEB-TACE,消融,SBRT,SIRT。但尚无针对结直肠癌肝转移的大型Ⅲ期研究。2015年ASCO一项Ⅲ期临床研究,SIRFLOX研究,比较一线mFOLFOX6联合贝伐对比mFOLFOX6联合贝伐再加选择性内照射治疗转移性结直肠癌,是第一项肝脏介入治疗的大型Ⅲ期研究。SIRT用的是钇90树脂微球放疗。除此之外,还有另外两项设计相同的随机对照研究进行中,在预设的分析中,三个研究将联合在一起分析对OS的影响,总共纳入1103例患者,总生存的结果预计2017年可出结果。SIRFLOX研究设计是纳入一线治疗患者,存在不可切除肝转移或者是以肝转移为主的结直肠癌,共纳入530例患者,按1:1随机分配。对照组为标准mFOLFOX6方案联合或不联合贝伐单抗,试验组第1疗效FOLFOX(前三个疗效奥沙利铂剂量为60 mg/m2)时同时加上SIRT,第4个程开始为mFOFLOX6联合或不联合贝伐单抗。研究纳入的患者中有40%存在肝外转移,50%左右原发灶未手术切除,而且90%均为同时性转移。ITT人群两组的PFS无统计学差异,分别为10.2月vs 10.7个月。但两组肝脏的无进展生存时间有明显异常,SIRT组肝脏无进展生存时间明显延长7.9个月(12.6m vs 20.5m)。虽然未达到研究终点,两组PFS无差异,但肝脏的无进展时间明显改善,而且耐受性可,不影响全身的化疗。因此,NCCN指南对于肝脏的治疗提出了新的治疗建议,对于肝转移,可考虑消融治疗联合或不联合手术切除,但前提是手术或消融能达到。此外,肝动脉介入的栓塞化疗建议在高度选择性的化疗耐药的患者中可使用。3. 结直肠癌基因突变以及肿瘤位置接下来,Benson教授介绍了结直肠癌基因突变以及肿瘤位置对于治疗决策的影响。KRAS 2号外显子突变占40%,除此之外,我们还额外发现了17%的RAS突变(KRAS 3号4号外显子突变以及NRAS突变),另外有8%的BRAF突变。FIRE-3研究是比较在KRAS野生型患者中,一线FOLFIRI联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐珠单抗的疗效,在FIRE-3研究的人群中,后续检测发现了15%的RAS突变。而美国的研究CALGB/SWOG 80405是一项更大的Ⅲ期临床研究,比较一线化疗联合贝伐单抗与化疗联合西妥昔单抗的疗效,同样的,在这部分人群在也检出15.3%的其他RAS突变。2012年TCGA的数据将结直肠癌分成高突变肿瘤和非高突变肿瘤两大类,2015年的结直肠癌共识分子亚型(CMS),将结直肠癌分成CMS1-4 共4大类,其中CMS1属于高突变型,其他三类均为非高突变型肿瘤。而对肿瘤位置与预后的影响,以FIRE-3研究为例,在西妥昔单抗组,左半结肠癌的PFS和OS均明显优于右半;而在贝伐抗组,左半预后同样优于右半。但右半使用西妥昔单抗的预后似乎更差。同样的,比较CALGB80405研究中左右半的差异,贝伐单抗组和西妥昔单抗组均为左半结肠癌优于右半结肠癌,但在西妥昔单抗组,右半结肠癌的预后更差。对左右半潜在的分子分型和治疗选择看,左半结肠癌更多KRAS野生型,但有部分HER-2扩增的患者,可参照胃癌和乳腺癌采用靶向HER-2的治疗;而右半结肠癌,有更多BRAF突变,KRAS突变的患者及MSI–H的患者,抗PD-1的治疗或许是一个选择。基于以上研究,2017年NCCN指南中特别指出,抗EGFR治疗(西妥昔单抗或帕尼单抗)仅适用于KRAS/NRAS野生型且肿瘤位于左半的结肠癌。4.免疫治疗关于免疫治疗,首先提到MSI在结肠癌中的发生率及在不同分期中的预后不同,在Ⅱ期结肠癌中,MSI发生率约15%-20%,对比MSS患者属于预后良好的的因素,在Ⅲ期结肠癌中,MSI发生率为8%-10%,对比MSS患者预后无差异;但在Ⅳ期患者中,MSI发生率仅4%-5%,可能与MSS患者预后相近,也可能更差,属于不良预后因素。抗PD-1治疗在dMMR肿瘤中的研究表明,dMMR的转移性结直肠癌,接受抗PD-1治疗,其预后明显优于pMMR结直肠癌,而且肿瘤应答持续时间长,PFS和OS均显著延长。基于这项研究,NCCN指南已将抗PD-1治疗,Nivolumab或Pembrolizumab作为dMMR /MSI-H结直肠癌一线或二、三线治疗。对于MSS的结直肠癌,目前有研究在进行中,采用PD-L1抑制剂Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib治疗,同样也在MSS的结直肠癌中取得了一定的疗效。
许多患者在摘除息肉后病理结果提示已经发生癌变,那么,对于这种情况该怎么办呢?总体而言,应根据息肉形态、病理类型、浸润的深度、切缘是否阳性、有无脉管浸润等情况进行判断。局限在粘膜内的原位癌,不具有转移能力,如己进行完整的腺瘤切除,则不需再行切除术;肿瘤浸润黏膜下层者,区域性淋巴结转移概率可达10-20%,特别是对于广基息肉,建议补救性手术;对于带蒂息肉,癌变局限在长蒂、短蒂息肉的头部者,可严密观察随访;若细胞分化差、脉管有浸润,即使侵犯黏膜下层,也应行补救性手术;若切缘阳性,必须追加外科肠切除。此外,还根据患者年龄和全身状况,进行个体评价,以决定治疗方案。
“楼医生,我哥哥是直肠癌,听说直肠癌会遗传,我会不会也得直肠癌呢?我该怎么办?”这是我在今天门诊时接诊的一位直肠癌患者的妹妹,她今年42岁,患直肠癌已手术的哥哥44岁。其实,这是大肠癌患者家属非常关心的一个问题,那么,大肠癌的遗传几率到底有多大?作为亲属又该如何预防呢?的确,与其它恶性肿瘤相比,大肠癌的遗传倾向十分明显。临床上约15%左右的大肠癌患者具有家族史,除了散发性结直肠癌外,还有2种明确的大肠癌类型,分别是家族性腺瘤性息肉病(FAP)和遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)。因此,作为大肠癌患者的直系亲属如父母、子女、兄弟姐妹等,必须进行大肠癌筛查即肠镜检查,一旦发现大肠息肉,应及时摘除,可降低大约80%左右的大肠癌发生率。
直肠癌患者入院后,医生需要对病情进行充分的了解和评估,通常会进行以下检查:1. 直肠指诊:医生会通过肛门去触摸肿瘤,了解肿瘤大小、距离肛门的距离、是否能够推动等;2. 肠镜检查:通过肠镜不仅可以了解肿瘤部位、大小,同时可以取肿瘤组织并进行病理学检查以明确诊断;3. 血液检查:血液里面的CEA,CA199是否升高,这类标志物升高往往提示存在转移;4. 胸片,腹部B超,核磁等检查:通过这些检查,了解有无远处转移。
肺脏是结直肠癌远处转移第二常见的部位,尤其多见于低位直肠癌和肛管癌,这与这一部位肿瘤的门腔静脉吻合有一定关系,一旦转移肺部,其临床症状可出现与原发性支气管肺癌相同的症状,如咳嗽、痰中带血丝、胸痛、胸闷、气急等。那么对于肺转移该如何治疗呢?首先应进行系统评价,了解有无其它部位的转移,若单发转移,可以考虑手术切除,同时也可以采取化疗联合靶向治疗,此外,放射治疗技术的不断进步,在肺转移的治疗中也有一定作用。
防治的办法是少吃多餐。一点一点地吃,积少成多,吃些容易消化的饮食,不要吃过甜的、油腻的、辛辣的和气味刺激的食物。吃咸味的点心和食物,可减轻恶心;抓住时机,在情绪好、胃口好时多吃;也可以用药物预防,口服或注射枢丹、甲氧氯普胺、维生素B6或安定等;还可以结合中医中药。由于化疗的副作用较大,影响范围又广,所以,患者在进行化疗前就应该有充分的思想准备,出现副作用时不必紧张不安,因为这实际上是化疗药物发挥作用的结果。而且,这种副作用可随着化疗的结束而逐步恢复正常。随着科学技术的进步,一些毒性小、疗效高的抗癌新药不断涌现,减少了治疗中的毒副作用,患者一般均能顺利完成治疗。
化疗相关性呕吐的分类 按出现的时间分为急性、迟发性和预期性恶心、呕吐三大类。 1.急性恶心、化疗相关性呕吐 主要与药物的不良反应有关。其机制主要与肠嗜铬细胞释放5-HT有关。如控制不当,则会增加迟发性恶心、呕吐发生的风险,井降低止吐药物的疗效。 2.迟发性恶心、化疗相关性呕吐 其具体发生机制不明。可能与P物质介导、血-脑脊液屏障破坏、胃肠动力破坏及肾上腺激素分泌等多因素有关。 3.预期性恶心、化疗相关性呕吐 不同于上述两型,其发生与化疗药物无关,而是由精神心理因素主导,是指既往接受过化疗的患者在再次接受化疗前出现的恶心、呕吐症状。由于精神紧张所致的条件反射往往是此类呕吐的主要原因,因此止吐药物也往往未能起效。通过行为调节和系统脱敏使患者减轻心理负担是较好的治疗手段。
大肠癌患者最常见的远处转移部位为肝脏,累计约50%的患者会发生肝转移,其中15%-20%的患者在诊断肠癌的同时发生肝转移,另外约30%左右的患者在肠癌切除术后发生肝转移。与其他肿瘤的转移不同,尽管大肠癌发生肝转移是晚期肿瘤,但这并不是就意味着没有治愈的希望了。对于合并肝转移的大肠癌患者,可以接受一期或者分期手术治疗。具体要根据肿瘤情况、患者身体情况等具体因素决定,目前研究认为,一期手术和分期手术的治疗效果是一样的。具体而言,如果大肠癌和肝转移瘤可以一起切除,切除后可以取得很好的治疗效果。如果无法一起切除,或者对于老年、体弱等患者无法耐受一期手术的可以先接受化疗,必要时联合生物靶向治疗,以获得手术切除肝转移灶的机会,一旦切除了肝转移灶,可以获得和没有肝脏转移类似的治疗效果。
低位直肠癌保肛手术是难度大的肛肠外科手术,此外,直肠血供差,吻合口瘘发生率高,而一旦发生吻合口瘘,不仅会影响肛门功能,甚至会导致死亡。因此,保护性回肠造口在低位直肠癌的保肛手术中得到广泛应用,其优点在于:保护性回肠造口可能会降低吻合口瘘的发生率,并能减轻吻合口瘘相关症状的严重程度,即使发生吻合口瘘,因大便已转流,处理起来也变得容易;由于术后小肠恢复时间较大肠早,因此,术后2天回肠造口就有排气排便,患者术后可早期进食,有助于消化道和体力恢复;而对未行保护性造口病人,有医生建议在术后7天天吻合口瘘危险期度过后方让病人进食;回肠造口还纳手术较结肠造口还纳方便。既往保护性肠造口多采用横结肠造口,横结肠造口还纳不易,还纳时须考虑血供问题,术中如不小心损伤结肠中动静脉左侧的横结肠系膜边缘血管弓,有可能导致左半结肠血供不良严重并发症。最后还要指出的是,并不是进行了保护性回肠造口就不会发生吻合口瘘,文献报道,回肠造口术后约有10%左右的患者由于各种原因无法进行造口还纳手术,其中原因之一就是吻合口瘘。其它还包括吻合口狭窄、远处转移、身体状态不行等等。因此,在保护性回肠造口术后的患者应遵医嘱常规进行复查和后续治疗。
低位保肛术后患者的排便功能或多或少会有影响,为了造口还纳术后能有较好的肛门功能,术后定期进行肛门功能锻炼十分重要。建议如下:术后1月开始肛门功能锻炼;每天进行提肛练习200-300次;造口术后原肛门仍会有少量粘液流出。